ΔΡΑΣΗ ΕΘΝΙΚΗΣ ΕΜΒΕΛΕΙΑΣ: «ΕΡΕΥΝΩ-ΔΗΜΙΟΥΡΓΩ-ΚΑΙΝΟΤΟΜΩ»

ΤΙΤΛΟΣ: Βιοδείκτες σε αυτοάνοσα νευρολογικά νοσήματα

ΑΚΡΩΝΥΜΙΟ: NeuroMarkers

ΚΩΔΙΚΟΣ ΕΡΓΟΥ Τ1ΕΔΚ-05024

MIS 5031816

ΦΟΡΕΙΣ: 

Ελληνικό Ινστιτούτο Παστέρ

Τζάρτος ΝευροΔιαγνωστική

ΠΡΟΫΠΟΛΟΓΙΣΜΟΣ: 689.040 €

Το NeuroMarkers στοχεύει στην ανάπτυξη νέων διαγνωστικών δοκιμασιών όπου νέα αντισώματα έναντι νευρωνικών νικοτινικών υποδοχέων της ακετυλοχολίνης (nAChRs) θα χρησιμοποιούνται ως βιοδείκτες για την παρακολούθηση νευροανοσολογικών παθήσεων.

Οι nAChRs διακρίνονται σε μυϊκούς και νευρωνικούς. Ο μυϊκού τύπου βρίσκεται στη νευρομυϊκή σύναψη και μετατρέπει τις νευρικές ώσεις σε μυϊκές συσπάσεις. Είναι το κύριο αντιγόνο στην αυτοάνοση νόσο μυασθένεια (myasthenia gravis, MG) όπου τα αυτοαντισώματα καταστρέφουν τους nAChRs. Οι νευρωνικού τύπου nAChRs διακρίνονται σε πολλούς υπότυπους και είναι ευρέως κατανεμημένοι στο νευρικό σύστημα και σε αρκετούς μη-νευρικούς ιστούς. Ρυθμίζουν τη νευρωνική διεγερσιμότητα μέσω νευροδιαβιβαστών. H απώλεια ή δυσλειτουργία νευρωνικών nAChRs, σχετίζεται με πολλές νευρολογικές και νευροψυχιατρικές ασθένειες, όπως Parkinson, Alzheimer, αυτισμό, σχιζοφρένεια κ.α.

Πρόσφατα, αυτοαντισώματα έναντι άλλων συναπτικών υποδοχέων, συνδέθηκαν με την πρόκληση συμπτωμάτων που συνθέτουν ένα φάσμα εκδηλώσεων, χαρακτηριστικών της αυτοάνοσης εγκεφαλίτιδας και συναφών συνδρόμων (autoimmune encephalitis and related syndromes, AES). Η AES είναι η αιτία του >20% των περιπτώσεων εγκεφαλίτιδας. Ωστόσο, πολλοί AES ασθενείς είναι οροαρνητικοί για τα γνωστά αντισώματα, καθιστώντας αναγκαία την ταυτοποίηση νέων αντισωμάτων για την έγκαιρη διάγνωση, σωστή θεραπεία και πρόγνωση.

Οι νευρωνικοί nAChRs αποτελούν υποψήφια αυτοαντιγόνα στην AES, καθώς είναι σημαντικοί στη διανευρωνική επικοινωνία στον εγκέφαλο, ενώ γενετικές μεταλλάξεις τους έχουν συνδεθεί με τα βασικά συμπτώματα της AES. Κύριο ρόλο στην AES παίζει ο ιππόκαμπος, καθώς είναι βασικό τμήμα του μεταιχμιακού συστήματος, στον οποίο συχνά παρατηρούνται βλάβες κατά την εμφάνιση της ασθένειας, αλλά και η πλειονότητα των γνωστών αντιγόνων της AES εκφράζονται στην περιοχή αυτή. Είναι ενδιαφέρον, ότι στον ιππόκαμπο εκφράζονται και αρκετές υπομονάδες του νευρωνικού nAChR.

Επιπλέον, αρκετοί μυασθενείς έχουν πρόσθετα νευρολογικά συμπτώματα, τα οποία είναι παρόμοια με αυτά της AES και μπορεί να οφείλονται στην διασταυρούμενη αντίδραση των αντισωμάτων του μυϊκού nAChR με νευρωνικούς nAChRs ή στην παραγωγή ειδικών αυτοαντισωμάτων μετά από epitope spreading.

Με βάση την εμπειρία μας στους nAChRs, στην ταυτοποίηση νέων αυτοαντιγόνων, στην ανάπτυξη διαγνωστικών δοκιμασιών και σε ενθαρρυντικά προκαταρκτικά πειράματα, θα διερευνήσουμε τους νευρωνικούς nAChRs ως αυτοαντιγόνα σε οροαρνητικούς ασθενείς με πιθανή AES.

Στα πλαίσια του έργου NeuroMarkers, προτείνουμε:

• Παραγωγή των nAChR-αυτοαντιγόνων
• Έλεγχο της παθογονικότητας των αυτοαντισωμάτων
• Ανάπτυξη ευαίσθητων τεχνικών ανίχνευσης νέων nAChR αντισωμάτων
• Αναζήτηση αυτοαντισωμάτων έναντι των νευρωνικών nAChRs σε AES και MG ασθενείς
• Συσχέτιση των νέων αυτοαντισωμάτων με κλινικά συμπτώματα και παρακολούθηση της AES

Ο χαρακτηρισμός νέων βιοδεικτών και η ανάπτυξη νέων διαγνωστικών θα μειώσει το ποσοστό των ασθενών με εγκεφαλίτιδα άγνωστης αιτιολογίας και θα συμβάλλει στη σωστή παρακολούθηση και έγκαιρη ανοσοθεραπεία, στη μείωση της θνησιμότητας και του κόστους νοσηλείας. Μακροπρόθεσμα, η γνώση του μηχανισμού δράσης των ειδικών αντισωμάτων θα διευκολύνει την ανάπτυξη ειδικών θεραπευτικών προσεγγίσεων.

ΔΗΜΟΣΙΕΥΣΕΙΣ ΚΑΙ ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΟΕΚΥΨΑΝ ΑΠΟ ΤΗΝ ΥΠΟΣΤΗΡΙΞΗ ΤΗΣ ΧΡΗΜΑΤΟΔΟΤΗΣΗΣ

• Δημοσιεύσεις
  • A novel cell-based assay for alpha-3 nicotinic receptor antibodies detects antibodies exclusively in autoimmune autonomic ganglionopathy. K. Karagiorgou, M. Dandoulaki, R. Mantegazza, F. Andreetta, R. Furlan, J. Lindstrom, P. Zisimopoulou, E. Chroni, P. Kokotis, E. Anagnostou, D. Tzanetakos, M. Breza, Z. Katsarou, G. Amoiridis, V. Mastorodemos, M. Bregianni, A. Bonakis, G. Tsivgoulis, K. Voumvourakis, S. Tzartos, and J. Tzartos. Neurology: Neuroimmunology & Neuroinflammation 2022 Mar 29;9(3):e1162. doi: 10.1212/NXI.0000000000001162. 2022

• Προφορικές παρουσιάσεις:
  • Novel antigens in autoimmune neurological disorders. 5η Ημερίδα Μεταπτυχιακών και Μεταδιδακτόρων Εληνικού Ινστιτούτου Παστέρ, 26 Σεπτεμβρίου 2019, Αθήνα
  • Μια νέα πρωτοποριακή τεχνική κυτταρικού ανοσοφθορισμού, ανιχνεύει αντισώματα κατά του αλφα-3 νικοτινικού υποδοχέα αποκλειστικά σε ασθενείς με αυτοάνοση αυτόνομη γαγγλιοπάθεια (αναρτημένη και προφορική ανακοίνωση). 8ο Πανελλήνιο Συνέδριο Ελληνικής Ακαδημίας Νευροανοσολογίας. 16-19 Δεκεμβρίου, 2021, Θεσσαλονίκη. Βράβευση της ανακοίνωσης
  • A novel cell-based assay for alpha-3 nicotinic receptor antibodies detects antibodies exclusively in autoimmune autonomic ganglionopathy patients. 13^th International Congress on Autoimmunity (AUTO 2022), Athens, Greece, 10 -13 June 2022 (δεκτή για προφορική ανακοίνωση)
  • A novel cell-based assay detects antibodies against alpha3-nAchR exclusively in autoimmune autonomic ganglionopathy. 8ο Συνέδριο του European Academy of Neurology (8th EAN Congress), June 25-28, Vienna, Austria. δεκτή για αναρτημένη και προφορική ανακοίνωση)
  • A sensitive serological assay that detects antibodies against alpha3-nAchR exclusively in autoimmune autonomic ganglionopathy patients. Dysautonomia International's 10^th Annual Conference, July 14-17, 2022. Καλεσμένη ομιλία.

• Αναρτήσεις σε συνέδρια
  • Novel autoantibodies as biomarker in autoimmune encephalitis and related syndromes. 130 Years of Institut Pasteur. Celebrating Science. May 15-17, 2019, Institut Pasteur, Paris
  • Live Cell Based Assay for the detection of autoAbs against LRP4. 130 Years of Institut Pasteur. Celebrating Science. May 15-17, 2019, Institut Pasteur, Paris
  • Novel autoantibodies as biomarker in autoimmune encephalitis and related syndromes. 70ο Πανελλήνιο Συνέδριο Ελληνικής Εταιρείας Βιοχημείας και Μοριακής Βιολογίας, 29 Νοεμβρίου – 1 Δεκεμβρίου 2019, Αθήνα
  • Novel autoantibodies as biomarker in autoimmune encephalitis and related syndromes. 7ο Πανελλήνιο Forum Νέων Επιστημόνων Ελληνικής Εταιρείας Βιοχημείας και Μοριακής Βιολογίας, 28 Νοεμβρίου 2019, Αθήνα